本期特邀嘉賓中南大學湘雅醫院婦科主任張瑜教授

張瑜教授畢業于湖南醫科大學臨床醫學系，2008-2010年，在美國印第安納大學醫學院從事博士后研究。一直從事婦科臨床、科研與教學工作，致力于婦科惡性腫瘤的發病機制、個體化治療、婦科腫瘤表觀遺傳學研究。

張瑜教授及其團隊，自2011年起開始“表觀遺傳學之子宮頸基因甲基化的臨床應用”相關研究，起步較早，涉及宮頸癌防治的新視角。研究主要包括基因甲基化分析在高危HPV陽性婦女分流中的應用，評估基因甲基化預測CIN3錐切后升級為浸潤癌的能力等，研究的結果顯示出基因甲基化在宮頸癌防治中的有很好的應用價值：

①結合臨床和其他檢測，提高診斷CIN3+的的準確性；

②hrHPV陽性分流，降低陰道鏡轉診率，避免過度診治，減少HPV陽性患者罹癌恐慌；

③預測CIN3錐切后病理升級，防止過度治療，保護育齡女性，激起臨床專家對CIN3是否治療的再思考；

圖片

PAX1


張瑜教授及其團隊的主要研究



研究1：基因算法診斷CIN3+

湘雅醫院臨床樣本，結合婦科檢查、PAX1甲基化、HPV16/18等臨床危險因素構建了3種預測算法，PAX1或ZNF582 聯合HPV16/18 對CIN3+ 的敏感性和特異性分別為89.2 和76.0 %，或85.4 和80.1 %。在驗證集中，兩種算法檢測宮頸癌具有100% 的敏感性，并且降低陰道鏡檢查的轉診率。這算法提高了診斷CIN3+的準確性，有助于在死亡率高、篩查率低的國家或資源分布不均的地區的醫院門診部進行精確和客觀的宮頸癌診斷[1]。


 

圖1：算法在各病變級別中的陽性率圖




研究2：HRHPV陽性分流

湘雅醫院的病例對照研究，包括312名hrhpv陽性女性，最終病理結果為100例正常、18例CIN1、39例CIN2、71例CIN3、14例CIS、69例SCC/AC。與現有指南hrHPV陽性分流手段（HPV16/18分型/細胞學）進行比較。PAX1/ZNF582甲基化檢測對CIN3+病變的敏感性和特異性分別為78.85%和73.55%。與細胞學檢查相比，基因甲基化策略可將陰道鏡檢查的患者數量減少31.3%，從而為那些無法進行陰道鏡檢查的地區提供了一種可行的隨訪解決方案。這一策略也可以防止感染hrHPV的女性產生不必要的焦慮[2]。

 

圖2：宮頸癌篩查策略圖



研究3：預測CIN3錐切后病理結果

湘雅醫院、永州市中心醫院、郴州市第一人民醫院、益陽市中心醫院、湘潭市中心醫院多中心病例對照研究，277名CIN3患者錐切后最終病理結果為炎癥或低級別鱗狀上皮內病變(LSIL) 48例(17.33%)，高級別鱗狀上皮內病變(HSIL) 190例(68.59%)，宮頸鱗癌(SCC) 39例(14.08%)。PAX1m和ZNF582m隨著病變從炎癥/低級鱗狀上皮內病變(LSIL)、高級別鱗狀上皮內病變(HSIL)進展到SCC而增加（△Cp值越小，基因甲基化程度越高）。PAX1預測CIN3錐切后為宮頸癌的敏感性、特異性分別為84.5%和46.6%。PAX1基因甲基化可作為檢出CIN3的分診方法，并可預測宮頸癌前高度病變CIN3錐切后的最終病理結果[3]。

 

 表1：PAX1m和ZNF582m預測SCC中的臨床性能

 


參考文獻：

[1] Y. L. Liou, T. L. Zhang, T. Yan, et al. Combined clinical and genetic testing algorithm for cervical cancer diagnosis[J]. Clin Epigenetics, 2016, 8: 66.

[2] Y. Tian, N. Y. Yuan Wu, Y. L. Liou, et al. Utility of gene methylation analysis, cytological examination, and HPV-16/18 genotyping in triage of high-risk human papilloma virus-positive women[J]. Oncotarget, 2017, 8(37): 62274-62285.

[3] K. Fu, M. Lei, L. S. Wu, et al. Triage by PAX1 and ZNF582 Methylation in Women With Cervical Intraepithelial Neoplasia Grade 3: A Multicenter Case-Control Study[J]. Open Forum Infect Dis, 2022, 9(5): ofac013.